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Nature Communications 14권, 기사 번호: 2824(2023) 이 기사 인용

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자연 대립 유전자 변이가 정량적 발달 시스템 변이를 설명하는 방법을 연구하기 위해 우리는 두 Caenorhabditis elegans 분리주 사이의 전구 영역(PZ) 크기로 측정된 생식 줄기 세포 틈새 활동의 자연적 차이를 특성화했습니다. 연계 매핑으로 염색체 II와 V에 후보 유전자좌가 생성되었으며, 우리는 더 작은 PZ 크기의 분리가 생식 줄기 세포의 운명을 촉진하는 중앙 신호인 노치 리간드, 지연-2/델타에서 148bp 프로모터 삭제를 품고 있음을 발견했습니다. 예상한 대로, 이 삭제를 큰 PZ가 있는 격리에 도입하면 PZ 크기가 더 작아졌습니다. 예기치 않게 더 작은 PZ를 사용하여 격리에서 삭제된 조상 시퀀스를 복원하면 PZ 크기가 증가하지 않고 오히려 더 감소했습니다. 겉보기에 모순되는 이러한 표현형 효과는 지연-2/델타 프로모터, 염색체 II 유전자좌 및 추가 배경 유전자좌 간의 상위성 상호작용에 의해 설명됩니다. 이러한 결과는 동물 줄기 세포 시스템을 조절하는 정량적 유전 구조에 대한 첫 번째 통찰력을 제공합니다.

세포 증식의 미세 조정은 유기체 발달과 조직 항상성의 기본 측면이며, 종종 줄기 세포 틈새에 의해 조정됩니다. 줄기 세포 틈새 활동의 작은 교란조차도 조직 성장 및 유지 관리를 규제 해제하여 병리를 유발할 수 있습니다1. 따라서 줄기세포 틈새의 활동을 조절하는 분자 유전적 메커니즘을 해부하는 것이 생물학 연구의 주요 초점이 되었습니다. 동물의 줄기 세포 틈새 기능에 대한 발달 유전학 연구에서는 근본적인 주요 분자 조절 메커니즘이 밝혀졌지만 줄기 세포 시스템의 활동이 자연 개체군에서 분리되는 유전적 변이에 의해 조절되는지 여부와 방법은 대부분 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. 만약 존재한다면, 그러한 대립유전자 변이는 어떻게 줄기세포 틈새 활동의 변이에 기여합니까? 줄기 세포 틈새 신호 전달과 관련된 알려진 유전자가 이러한 변이를 품고 있습니까? 그리고 줄기세포 틈새 활동의 자연적 변이는 단일, 큰 효과의 유전적 변이체와 작은 효과의 변이체의 다유전적 기여에 의해 어느 정도까지 설명될 수 있습니까? 대부분의 정량적 특성은 다유전적 구조를 포함하여 복잡하며, 유전적 변이는 부가적으로 작용할 뿐만 아니라 상호 작용하는 방식으로도 작용합니다. 유전자-유전자(G x G) 상호작용이라고도 불리는 이러한 상위성은 서로 다른 게놈 유전자좌2의 대립유전자 변이체 사이의 비부가적 상호작용에 해당합니다. 다양한 분류군에 걸쳐 대부분의 정량적 표현형에 대해 강한 다유전성 및 상위성이 관찰되었지만, 3개 이상의 유전자좌가 상호작용하는 고차 상위성을 포함하여 복잡한 상위성 상호작용의 상세한 기계적 해부는 여전히 드물다9,10 ,11,12,13,14,15. 실험적으로 특성화하기는 어렵지만, 분자 및 정량적 유전 분석은 또한 광범위한 상위성 상호작용이 발달 표현형의 기초가 된다는 것을 시사합니다. 그러나 지금까지 자연 대립 유전자 간의 상호 작용이 어떻게 동물 줄기 세포 시스템에 정량적 변화를 일으키는지에 대한 정보는 없습니다.

생식줄기세포(GSC) 시스템은 후생동물 발달과 번식의 기본이며, 불멸의 생식 세포 집단을 미분화 상태로 유지하고 유전적, 환경적 신호를 통합하여 생식 세포 전구 세포의 생산을 조정합니다1,25,26. 유전 연구와 비교 evo-devo 연구는 먼 분류군에 걸쳐 GSC 시스템의 다양성을 밝혀냈지만 이러한 시스템의 활동이 동일한 종의 자연 개체군에서 양적 변화를 나타내는지 여부는 현재 알려져 있지 않습니다. 밀접하게 관련된 종(예: Drosophila 속 또는 선충 속 Caenorhabditis 내)의 게놈 및 발생 유전학 분석은 GSC 틈새 시장의 주요 분자 신호 전달 경로 및 세포-세포 상호 작용과 같은 주요 특징이 속 내에서 크게 보존된다는 것을 나타냅니다. 31,32,33,34. 그럼에도 불구하고, Drosophila의 집단 유전 연구에 따르면 중앙 GSC 유전자는 종 내에서도 놀라울 정도로 높은 수준의 대립유전자 변이를 보유할 수 있으며, 이는 이러한 유전자가 양성 선택으로 인해 빠르게 그리고 종종 진화한다는 것을 시사합니다35,36,37. 따라서 근본적인 발달 과정에서의 중요성에도 불구하고 GSC 틈새의 조절 유전자는 진화적으로 제한되지 않는 것 같습니다. 불분명하게 남아 있는 것은 관찰된 자연적 대립유전자 변이가 어떻게 GSC 틈새 활동과 같은 표현형 변이로 변환되는지입니다.